什么是衰老?


Susan K 发布于 2019 年 5 月 22 日 03:15:00

细胞衰老通过永久性细胞周期停滞来定义。衰老细胞随年龄积累,导致正常的老化过程以及年龄相关疾病。衰老、老化和年龄相关病变(包括癌症、神经退行性变以及代谢和心血管疾病)之间的联系在很大程度上推动了衰老研究领域的进展。

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Hayflick 和 Moorhead 首先将细胞衰老描述为当培养细胞达到其复制极限(复制衰老)时发生的永久性细胞周期停滞。这是由经历足够分裂而引起端粒缩短的细胞定义的,端粒缩短引起 DNA 损伤 (DDR) 并因此导致细胞周期停滞。

衰老可以由多种细胞应激因素诱导,如癌基因、氧化应激或化学疗法。现在,细胞衰老的特征是稳定的应激诱导的细胞周期停滞,伴随着增强的分泌表型,称为衰老相关分泌表型 (SASP)。

衰老相关的细胞周期停滞通常涉及由于持续的 DNA 损伤而通过 p53/p21 Waf1/Cip1 和/或 Rb/p16 INK4A 通路抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)。癌基因诱导的衰老 (OIS) 是由癌基因激活或肿瘤抑制因子失活引起的持续抗增殖反应。从细胞周期去除肿瘤前细胞起着保护性的抗致瘤作用。化学治疗剂还可以通过诱导持久性 DDR 来导致细胞衰老。化学疗法诱发的疲劳可能是衰老细胞积聚的结果,因为通过清除衰老细胞可以减轻小鼠的疲劳。 

SASP 由分泌的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的高度复杂混合物组成,其确切成分随细胞和组织环境以及诱导衰老的刺激而显著不同。这些分泌因子促进与相邻细胞和免疫系统的通信,最终影响衰老细胞的命运。例如,SASP 将免疫细胞募集至衰老细胞,从而促进其清除,发挥肿瘤抑制功能。然而矛盾的是,已表明 SASP 可通过分泌促进血管生成、细胞外基质重塑或上皮-间质转化 (EMT) 的因子来促进肿瘤细胞发展。

区分性特点

重要的是要注意,目前尚无通用的衰老标记。研究人员必须总体评估几种与衰老相关的标记,以提供衰老表型的证据,因为在衰老细胞中表达的标记取决于衰老刺激、细胞类型和时机。

一些常用的衰老标记与衰老相关的细胞周期停滞有关。实例是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,例如 p16 INK4A 或 p21 Cip1,通过对 DNA 修复蛋白(例如 53BP1 或 γH2A.X)染色观察到的持久性 DNA 损伤灶,并且缺乏增殖标记 Ki67。

SASP 因子(例如 TNFα、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶 (MMP))和 HMGB1 的细胞核定位丧失也是常用的衰老标记。

其他标记包括:由于溶酶体含量和活性增加而导致的衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性,由于衰老细胞中核膜的变化而导致的层粘连蛋白 B1 丢失,苏丹黑 B (SBB) 引起的脂褐质染色增加以及形态变化(例如扩大、扁平的细胞体)。

衰老细胞也可按广泛的表观遗传重塑进行分类。HIRA 和 ASF1A 染色质重塑器确立了与衰老相关的异染色质灶 (SAHF),与三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 9 (H3K9me3) 的增加共同成为衰老的另一个标志。

衰老与疾病

尽管衰老在肿瘤预防、发生过程中的重塑以及伤口愈合中起着有益的作用,但衰老细胞在一生的过程中积累会导致衰老和与年龄有关的疾病。衰老细胞随着生物体的衰老而积累,如果没有被免疫系统清除,则会导致许多与年龄有关的病理,包括癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化和 2 型糖尿病。

人们认为衰老细胞对衰老生物体的有害影响主要是由 SASP 因子引起的。除了创造促炎环境外,SASP 因子还可以诱导旁分泌衰老,从而阻碍周围组织的再生能力。

在小鼠模型中,清除衰老细胞可延长寿命并改善健康寿命。Senolytics 是一种消除衰老细胞的药物,目前正在临床试验中用于治疗人类与年龄有关的疾病。一些衰老药物靶向抗凋亡途径,当它们在衰老细胞中活跃时,可以抵抗细胞周期检查点诱导的细胞死亡。

了解关于衰老的更多信息

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供查阅

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仅供研究使用。不得用于诊断流程。

主题: 细胞生物学

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