靶向 TIGIT 的免疫疗法和 T 细胞耗竭


Tamar A. 发布于 2021 年 2 月 17 日 03:00:00

实体瘤癌症治疗的演变一直以三联方法为主,其中包括手术、化疗或放疗以及其他肿瘤特定治疗。最近,免疫疗法的出现标志着这些类型的肿瘤的治疗方式可能发生了范式转变。

免疫疗法,如用抗体阻断 T 细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4),也称为免疫检查点阻断,其目的在于发动患者自身的免疫系统来消灭肿瘤。遗憾的是,许多患者并没有从这些治疗中获益,因为免疫疗法治疗的效果受到诸如肿瘤 T 细胞浸润失败和免疫抑制性肿瘤微环境等因素的影响。这些“冷肿瘤”是免疫疗法无法更广泛地成功治疗癌症的障碍。

鉴于免疫检查点阻断取得了有限但显著的成功,近期的研究工作专注于识别新的靶标,以提高免疫疗法在免疫抑制性肿瘤微环境下的效果。其中一个靶标是具有免疫球蛋白 (Ig) 和免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM) 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT)。

什么是 TIGIT?

TIGIT 是在调节性 T 细胞、活化 CD8+ 和 CD4+ T 细胞以及自然杀伤 (NK) 细胞中表达的共抑制受体1。经证实,TIGIT 通过竞争性结合树突细胞 (DC) 上的 CD155 来改变 IL-12 和 IL-10 的分泌,并且还可以直接抑制 T 细胞和自然杀伤细胞的功能,这既能阻碍 T 细胞增殖,又能阻碍自然杀伤细胞毒性和 IFN-γ 分泌2。TIGIT 还被认为会阻碍 CD226 激活,而两者间要保持表达平衡,则需适当调节 CD4+ T 细胞 T-bet 表达和 IFN-γ 分泌2。TIGIT 有多种免疫抑制机制,强调了其作为改善免疫疗法的研究靶标的重要性。

TIGIT 和 T 细胞耗竭

确保免疫疗法有效的另一个障碍则是 T 细胞耗竭。耗竭的 T 细胞对免疫疗法应答欠佳,TIGIT 也可能会在其中起到作用。TIGIT 在肿瘤终末耗竭 CD8+ T 细胞亚群中表达,这些亚群还表达 PD-1、CTLA-4、T 细胞免疫球蛋白及包含粘蛋白结构域的分子 3 (TIM-3) 和淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 等其他共抑制受体。TIGIT 与其他共抑制受体的共表达可以使肿瘤抗原特定 CD8+ T 细胞的增殖和细胞因子分泌停止3,4

纯人 T 细胞与 CD8(红色)和 TIGIT(绿色)共表达。纯人 T 细胞与 CD8(红色)和 TIGIT(绿色)共表达。

表达高水平 TIGIT 的 CD8+ 耗竭 T 细胞和/或 CD4+ T 调节细胞的蓄积,可以当作是对免疫疗法无应答的肿瘤的生物标志物2,5。TIGIT 和 PD-1 双重阻断经证实可通过提高自然杀伤细胞的抗肿瘤活性以及促进 CD8+ T 细胞增殖和功能,来改善若干肿瘤类型的结局6

对人结肠腺癌细胞进行免疫组织化学实验表明 TIGIT 呈阳性。对人结肠腺癌细胞进行免疫组织化学实验表明 TIGIT 呈阳性。

对人非小细胞肺癌细胞进行免疫组织化学实验表明 TIGIT 呈阳性。对人非小细胞肺癌细胞进行免疫组织化学实验表明 TIGIT 呈阳性。

TIGIT 抗体

鉴于免疫疗法研究中可能涉及靶向 TIGIT,因此非常需要稳健、经过验证的 TIGIT 抗体。为了满足这一需求,CST 开发了一种 TIGIT 抗体,这种抗体经蛋白印迹、免疫沉淀、免疫荧光实验的全面验证,最重要的是经过了免疫组织化学实验的验证 。这将有助于进行可靠和准确的组织分析,对于涉及或靶向 TIGIT 的且旨在评估免疫疗法对实体瘤的效果的研究中,这是一个尤为重要的因素。将这种 TIGIT 抗体与其他免疫检查点抗体配合使用,可以帮助研究人员最大程度地理解、靶向和操控这些通路,以提高免疫疗法的效果,并解决实体瘤中的 T 细胞耗竭等问题。

参考文献

  1. Liu, X., Hou, M. & Liu, Y. TIGIT, A Novel Therapeutic Target for Tumor Immunotherapy. Immunological Investigations 46, 172–182 (2017). PMID: 27819527
  2. Chauvin, J.-M. & Zarour, H. M. TIGIT in cancer immunotherapy. J Immunother Cancer 8, (2020). PMID: 32900861
  3. Johnston, R. J. et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell 26, 923–937 (2014). PMID: 25465800
  4. Chauvin, J.-M. et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest 125, 2046–2058 (2015). PMID: 25866972
  5. Yang, Z.-Z. et al. TIGIT Expression Is Associated with T-cell Suppression and Exhaustion and Predicts Clinical Outcome and Anti-PD-1 Response in Follicular Lymphoma. Clin Cancer Res 26, 5217–5231 (2020). PMID: 32631956
  6. Zhang, Q. et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nature Immunology 19, 723–732 (2018). PMID: 29915296

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

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