靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 有望实现治愈多发性骨髓瘤的承诺


Amrik S. 发布于 2018 年 8 月 08 日 03:10:00

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种造血系统恶性肿瘤,在某种程度上以骨痛、贫血、肾衰和反复感染为特征。这种疾病背后的潜在机制是恶性浆细胞在骨髓中出现增殖和聚集,这种细胞会分泌大量异常抗体。

多发性骨髓瘤被认为是可治疗的,但需要一段时间。虽然在该疾病的自然病程中,使用蛋白酶抑制剂和干细胞移植能够显著提高患者存活率,但患者会出现复发,并且用化疗药物难以治疗。多发性骨髓瘤的发生率不断升高,极大促使研究员和临床医生为复发和难治性多发性骨髓瘤制定新的、治愈性疗法。

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提供临床治愈性多发性骨髓瘤疗法的漫长道路从识别和检测新治疗靶标开始,这些靶标在很大程度上参与促进浆细胞生长和存活。在临床前和临床环境下,对靶向恶性浆细胞的表面抗原的做法进行了探索,如 TACI、CD138/Syndecan-1、CD38 和 SLAMF7/CRACC。但这些抗原的表达不只限于浆细胞系,这个特性可能最终会限制靶向这些抗原的药物的治疗效果。

作为一种更具选择性的治疗候选抗原,B 细胞成熟抗原 (BCMA/TNFRSF17/CD269) 受到了重点关注。BCMA 是一种属于 TNFR 超家族的跨膜蛋白,并且几乎只在成浆细胞和分化的浆细胞表面表达。在结合由骨髓辅佐细胞产生的同源配体时,诱导增殖的配体 (APRIL) BCMA 会传递对维持长命骨髓浆细胞非常关键的存活信号。虽然 BCMA 在正常浆细胞生理学中发挥重要作用,并因此支持体液免疫应答,但它在多发性骨髓瘤患者的骨髓恶性浆细胞的表面异常过表达。对于多发性骨髓瘤,恶性浆细胞的 APRIL-BCMA 信号转导轴被传递到超驱动序列,从而支持其强劲生长、逃避凋亡,并产生强效的免疫抑制分子,如 IL-10、PD-L1 和 TGF-β。

考虑到 BCMA 会促进恶性浆细胞存活,并且其表达在很大程度上限于浆细胞室,这种分子在多发性骨髓瘤的病理生理学中被定位成一个关键节点。因此,靶向 APRIL-BCMA 信号转导轴近几年已是免疫疗法领域的一个优先事项 (1)。实际上,目前正在积极探索以免疫治疗为基础的新方法,以根除复发性和难治性多发性骨髓瘤患者中使骨髓无法解决的恶性 BCMA + 浆细胞。靶向 BCMA 的抗体-药物偶联物 (ADC) 和自体嵌合抗原受体修饰 T 细胞 (CAR-T) 的出现,成为开辟治愈道路的有效武器。作为对这些药物在临床上的深远意义、早期成功的证明,美国 FDA 在 2017 年授予 GSK 突破性疗法认证,认定其抗 BCMA ADC (GSK2857916),并授予 Celgene/Bluebird Bio 突破性疗法认证,认定其抗 BCMA CAR-T 疗法 (bb2121)。

2017 年,FDA 批准两种治疗 B 细胞恶性肿瘤的靶向 CD19 的 CAR-T 疗法,这使围绕着 CAR-T 免疫疗法的大肆宣传升级。虽然 FDA 批准靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法用于治疗多发性骨髓瘤是一个非常真实的可能性,但需要更多研究来将这种疗法投入临床使用。对于多发性骨髓瘤患者而言,这个重大时刻为他们带来了新的希望。随着其全部免疫疗法和组合不断增加(过继性 T 细胞疗法、检查点阻断、单克隆抗体和疫苗),治愈的可能性可升高。

研究 BCMA:

参考文献:

Ormhøj, M. et al. (2017) Curr Hematol Malig Rep. PUBMED ID:28233151

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

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