坏死性凋亡和细胞焦亡增加了我们对凋亡细胞死亡的理解


Gary K. 发布于 2019 年 3 月 13 日 03:05:00

在过去的 50 年中,实验室已经能够通过实验证明导致细胞死亡的过程。早期发现集中于细胞死亡的形态特征以及细胞凋亡和坏死的分类。从那时起,关于导致细胞凋亡的程序性细胞通路有了更多发现。

我们已经通过 caspase 3、bcl-2 和 Fas 等蛋白质进一步了解了凋亡程序性细胞死亡的基本机制。尽管细胞死亡看似简单,但我们已经了解到,导致细胞死亡的信号转导通路比最初猜想的要多得多。

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在过去的几年中,在调节坏死性细胞死亡的研究中取得了令人振奋的进展,其发挥了广泛的生理病理学作用并具有治疗意义。坏死性凋亡和细胞焦亡代表两种共有这些坏死形态特征(包括细胞肿胀、质膜孔形成和膜破裂)的受调控通路。这些过程通过释放多种损伤相关分子模式 (DAMP)(例如 HMGB1)和炎性细胞因子(例如 IL-1b 和 IL-18)来触发炎症反应。

坏死性凋亡是在抑制凋亡的条件下激活的细胞防御途径。它需要磷酸化 MLKL 假激酶的 RIPK3 激酶的激活。在 Ser358(小鼠中的 Ser345)的 MLKL 磷酸化导致 MLKL 低聚并形成孔形成复合物。MLKL 孔形成阳离子通道,导致进一步的膜破裂和 DAMP 的分泌。RIPK3 激活是通过几个 RIP 同型相互作用基序 (RHIM) 结构域相互作用触发的,包括 RIPK1、TRIF 和 ZBP1/DAI,并导致 RIPK3 在 Ser227(小鼠中的 Thr231/Ser232)的磷酸化。受 TNF 家族成员刺激后,RIPK1 介导了典型的坏死性凋亡信号转导,并导致 RIPK1(包括 Ser166)的自身磷酸化。此通路可以被 RIPK1 的直接抑制剂 necrostatins(Nec-1、Nec-1s)抑制。

或者,通过先天性免疫应答(包括 TRIF 的 Toll 样受体 (TLR) 募集)或通过 DNA 病毒诱导的 ZBP1/DAI 激活来激活 RIPK3。在这种情况下,坏死性凋亡的激活代表了一种替代性的细胞死亡机制,这种机制可以在病原体找到破坏细胞凋亡的途径时被激活。细胞凋亡可通过 Caspase-8 介导的 RIPK1 和 RIPK3 剪切来抑制坏死性凋亡。坏死性凋亡期间释放的 DAMP 会导致炎症反应,包括激活细胞焦亡。

细胞焦亡与坏死性凋亡有一些相似之处,但是虽然认为坏死性凋亡是细胞凋亡受到抑制的继发性细胞死亡反应,但细胞焦亡通常是对传染性生物体的主要反应。在有微生物病原体表达的病原体相关分子模式 (PAMP) 或细胞源性 DAMP 时,天然免疫系统的细胞中通常会诱发细胞焦亡,例如单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。经典的细胞焦亡诱导需要激活 caspase-1 才能裂解并激活炎性细胞因子,如 IL-1b 和 IL-18。另外,caspase-1 裂解成孔蛋白 gasdermin D。

裂解时,Gasdermin D 的氨基末端片段低聚化形成一个允许分泌炎性 DAMP 和细胞因子的孔隙,与 MLKL 相似但大于 MLKL。在此过程中年,caspase-1 被各种炎性体复合体激活,炎性体复合体通常包含一个胞质模式识别受体(PRR;一个核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员)、一个接头蛋白 (ASC/TMS1) 和 pro-caspase-1。不同炎性体复合体可检测诱发细胞焦亡的不同 PAMP 和 DAMP。NLR 和 NLRP3 诱发的最具特征性的通路通过一个两步骤的过程发生。第一步是一个引发信号,NF-κB 被激活后会诱导一些炎性体组分的表达,包括 NLRP3、pro-IL-1β 和 pro-IL-18。在第二个激活步骤中,caspase-1 被激活且 gasdermin D 和细胞因子通过蛋白水解被激活。

虽然经常在传染病的背景下研究调节坏死的信号转导通路,但事实证明它们具有广泛的病理学意义,包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、癌症、代谢性疾病、心血管疾病、肝脏、胰腺、肾脏和肠道的炎症以及其他慢性炎症性疾病。这些通路的成分可以作为关键的生物标记以及潜在的治疗靶标。目前,已经实现了靶向 IL-1b 及其受体的治疗策略以治疗关节炎和其他炎性疾病。但是,由于这些方法可导致一般的免疫抑制,因此抑制炎症小体(包括 NLR 和炎性 caspases)的靶向性更强的方法可提供其他广泛适用的治疗方法。还发现了直接靶向于 RIPK1、RIPK3 和 MLKL 的坏死性凋亡的抑制剂。已经对 RIPK1 抑制剂进行了临床研究,该抑制剂可能用于神经退行性疾病和炎性疾病。这些通路共同为理解和治疗疾病提供了巨大的希望。

了解有关调节细胞凋亡信号转导的更多信息。

PMID 29593066
PMID 30341423
PMID 27932073
PMID 27999438
PMID 18437888

 

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

主题: 细胞生物学

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