癌症标志:肿瘤促进炎症


Chris S 发布于 2019 年 8 月 21 日 03:15:00

癌细胞劫持炎症机制来促进自身的生长和存活。在先天性和适应性免疫系统进行正常的炎症反应期间,免疫细胞会执行吞噬和/或破坏外来入侵者的指定任务。

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在复杂的肿瘤微环境中,相同的抗感染免疫细胞被癌细胞破坏。结果并不是破坏转化的细胞,而是将抗肿瘤免疫细胞转化为促进肿瘤的免疫细胞,可分泌允许肿瘤生长和转移的促存活、促迁移和抗检测因子。介导对肿瘤微环境的免疫反应的重要分子和信号转导途径包括 NF-κB、炎症小体信号转导、肿瘤浸润性免疫细胞标记和免疫检查点信号转导。

NF-κB

在免疫细胞中,NF-κB 信号转导调节基因的转录,从而影响天然和适应性免疫、炎症、应激反应、B 细胞发育以及细胞因子/趋化因子释放。在未刺激的细胞中,NF-κB 与细胞质中的 IκB 抑制蛋白形成复合物。激活后,IκB 蛋白被磷酸化,然后通过泛素-蛋白酶体系统快速降解。去除 IκB 蛋白可释放出隔离的 NF-κB,使其进入细胞核,从而调节基因表达。

肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞的 NF-κB 信号转导与肿瘤边缘细胞的上皮-间充质转化 (EMT) 密切相关,从而使肿瘤可以脱离和迁移。EMT 是恶性肿瘤的经典标志。因此,免疫浸润细胞中的 NF-κB 信号转导与癌细胞之间的相互交流建立了以循环前馈方式促进肿瘤生长、侵袭和恶性肿瘤的环境。

炎性小体信号转导

先天性免疫系统是防止病原微生物和宿主源性细胞窘迫信号的第一道防线。这些“危险”信号触发炎症的其中一种方式是通过激活炎性小体,炎性小体是在细胞溶质中组装的多蛋白复合物。炎性小体促进 caspase-1 的剪切和促炎性细胞因子的 IL-1β IL-18 后续剪切。最具代表性的炎性复合物是 NLRP3 复合物,其包含 NLRP3ASC (一种接头蛋白)和许多其它蛋白。

肿瘤浸润标记

免疫系统能够通过天然和适应性机制识别和消除癌细胞,但微环境会通过一个称为免疫抑制的过程抑制此类抗肿瘤反应。癌症免疫疗法旨在操纵免疫抑制和免疫刺激机制来增强抗癌免疫反应。因此,了解肿瘤浸润免疫细胞及其在肿瘤生长和抑制中的作用非常重要。

肿瘤浸润免疫细胞来源于髓样或淋巴样细胞谱系。肿瘤微环境中免疫细胞的丰度和亚型与预后相关。此外,仔细分析这两个来源可为患者开发合适的免疫治疗策略。

一旦建立了肿瘤,它就可以通过各种机制(包括抗原丢失、主要组织相容性分子的下调、内源性抗原呈递途径的改变以及通过细胞因子分泌的免疫抑制)来规避免疫检测。除了逃避免疫系统检测的能力外,肿瘤还可以劫持免疫细胞以促进自身生长和转移。肿瘤引起的免疫抑制和破坏通常以逐步的方式发生。

免疫检查点

免疫检查点是指免疫系统的内在调控机制,可保持自身耐受性,并有助于避免在生理性免疫应答期间的附带损伤。如今,显而易见的是,肿瘤会建造微环境以逃避免疫监视和攻击,特别是通过调节某些免疫检查点通路来进行3

因为 T 细胞是主要的效应免疫细胞,所以它们表达多种自抑制性细胞表面受体,例如淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)、程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4),从而调节T细胞的反应。在肿瘤微环境中,肿瘤细胞可调节这些受体的配体,以增强肿瘤耐受性,并避免免疫系统的根除。

近年来,这些配体-受体相互作用的药理学调节物(被称为免疫检查点疗法)已受到广泛研究,并用作治疗癌症的新免疫治疗剂。特别感兴趣的是针对 PD-1 和 CTLA-4 的单克隆抗体。鉴于免疫检查点疗法激活抗肿瘤免疫应答的早期成功,开发针对其他共抑制和共刺激受体及其配体的免疫疗法似乎是一种令人信服的治疗策略。

了解有关促肿瘤炎症的途径和蛋白质的更多信息:

-NF-κB 信号转导
-炎症小体信号转导
-肿瘤浸润标志物
-TME 中的免疫检查点

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《癌症标志》是 Robert Weinberg 和 Douglas Hanahan 博士的开创性手稿,发表在《细胞》杂志上。作者提出了这样的想法,即可以将癌症的复杂性分解为基本原理的较小子集。这里的信息与癌症的一个标志有关,被称为“促进肿瘤的炎症”。本系列中的其他条目探讨了其他提议的标志。

参考文献

  • Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). “癌症标志”。Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9
  • Hanahan D, Weinberg RA (March 2011). “癌症标志:下一代”。Cell. 144 (5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
  • Sharma P, Allison JP. 免疫检查点治疗的未来.  2015;348(6230):56-61

 

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

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