癌症标志:基因组不稳定性和突变


Chris S 发布于 2019 年 8 月 28 日 03:10:00

并非所有癌细胞都是一样的,它们会响应由突变积累驱动的选择性压力,从而演变。癌细胞必须与附近的细胞竞争以获取营养和其他资源,避免免疫细胞攻击,并抑制凋亡的自我毁灭。

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由于癌细胞相关的异常增殖,基因组变化和突变的趋势增加,这促使调节细胞分裂和肿瘤抑制的多个基因受损。这被称为基因组不稳定性。基因组不稳定性具有在癌细胞中复合的趋势,因为提高生存能力的突变增加了这些突变在未来细胞中传播的可能性。

突变是生物体 DNA 序列的改变。可添加、替换或删除组成我们 DNA 的核苷酸,并且 DNA 链中可能会出现单链或双链断裂。DNA 的完整部分也可以交换位置,被无意复制或删除。这些突变大多数与癌症无关。它们可能是自发的,也可能是化学和辐射等环境损害的结果。尽管发生此类突变的可能性很高,但我们的 DNA 保持相对无差错。我们的基因组监视和维护系统、有丝分裂检查点和 DNA 修复机制一直在努力缓解试图改变我们遗传密码的常见日常因素。这些系统中的任何一个缺陷都会增加 DNA 对突变的易感性,从而导致基因组不稳定性和增加恶性肿瘤风险。

其中一种机制是 G2/M DNA 损伤检查点,它可以阻止带有基因组 DNA 损伤的细胞进入有丝分裂(M 期),从而促进基因组监测和 DNA 修复。其中涉及几种关键蛋白质:

DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 是由 Ku 蛋白的异二聚体 (Ku70/Ku80) 和催化亚基 DNA-PKcs 组成的丝氨酸/苏氨酸激酶复合体,它被部署到双链 DNA 断裂位点,并立刻通过非同源末端连接启动修复。

BRCA1BRCA2 是在乳房和其他组织中发现的两种抑癌基因,可响应 DNA 损伤来促进 DNA 修复、染色体稳定性和转录调节。研究表明,为响应 DNA 损伤,BRCA1 被过度磷酸化并转移到复制叉内的特定位点。还显示 BRCA1 可以调节响应 DNA 损伤而激活的几个基因的表达水平。此外,S 期和 G2/M 期有丝分裂检查点需要 BRCA1。BRCA2 的作用与 BRCA1 略有不同,BRCA2 在维持染色体稳定性和有丝分裂重组中起主要作用。已显示 BRCA1 和 BRCA2 均可通过同源重组修复双链 DNA 断裂。

Chk1Chk2 是关键信号转导子,是基因完整性检查点、损伤检测器和肿瘤抑制因子复杂网络的一部分。

p53 因其在保存基因组稳定性中的作用而被称为“基因组的守护者”。p53 在通过阻止增殖并诱导凋亡/衰老来试图减轻累积 DNA 损伤(可能导致恶性肿瘤)从而识别和减轻致癌应激的途径中起着核心作用。(有趣的是,大象拥有 20 多个 p53 基因拷贝来保护大象免于突变。)

除了由于复合 DNA 突变引起的基因组不稳定性外,异常的表观遗传修饰也可以显著改变功能蛋白水平并影响基因组完整性。在基因组不稳定性中起重要作用的两个表观遗传机制是 DNA 甲基化和组蛋白修饰。基因内调节区域的甲基化过高和/或过低可模仿 DNA 突变并促进肿瘤进展。另外,通过对组蛋白的表观遗传修饰而对染色质结构进行重塑可以允许染色体重排,从而导致染色体不稳定性。这些表观遗传学变化一起还可以影响细胞周期进程和检查点调节,从而进一步促进基因组不稳定性和癌症进程。

了解有关 G2M/DNA 损伤检查点途径以及与基因组不稳定性和突变有关的表观遗传蛋白的更多信息。

           - G2M/DNA 损伤检查点
           - DNA 甲基化
           - 组蛋白标记

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《癌症标志》是 Robert Weinberg 和 Douglas Hanahan 博士的开创性手稿,发表在《细胞》杂志上。作者提出了这样的想法,即可以将癌症的复杂性分解为基本原理的较小子集。此处的信息属于《癌症标志》之一,即“基因组不稳定性和突变”。本系列中的其他条目探讨了其他提议的标志。

参考文献:

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

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