GPNMB:一种有望治疗三阴性乳腺癌的免疫治疗靶标


Amrik S. 发布于 2018 年 4 月 04 日 03:00:00

最近几年,免疫肿瘤学领域取得了多项突破。利用身体免疫系统来对抗癌症的治疗已从设想变成能为药物发现提供无尽可能性。在这些治疗中,治疗性单克隆抗体处于免疫疗法革命的最前沿,美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准了其中多种单克隆抗体用于治疗癌症。18_IMM_7220_GPNMB_Blog_header_1600x200

作为有吸引力的治疗靶标,引起广泛关注的一种肿瘤相关抗原是糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B (GPNMB)。据记载,GPNMB 在多种实体瘤细胞类型中过表达,并在其中与促迁移、促侵袭和促血管生成的表型有关,包括三阴性 (HER2-, PR-, ER-) 转移性乳腺癌 (TNBC)。与许多其他肿瘤相关抗原一样,GPNMB 在正常细胞中表达,并在免疫和中枢神经系统的生理机能中发挥作用。尽管 GPNMB 在正常细胞中的表达水平低,但它在肿瘤细胞表面的表达水平却异常高。这让 GPNMB 成为一个潜在的预测性生物标记物 (1) 和一个抗体类疗法可利用的有趣靶标。

如今,临床上使用的单克隆抗体类型各不相同。非偶联或裸治疗性单克隆抗体不带任何放射性物质或药物,可以有选择地检测癌细胞上的抗原。在某种程度上,它们通过多种免疫介导的机制(例如抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性)来损耗靶细胞,从而破坏病理过程。在大多数情况下,裸抗体的治疗效能都无法达到临床预期。

因此,现已投入大量精力研发有不同作用机制的新治疗性单克隆抗体。连接某种化疗药物或放射性微粒的偶联单克隆抗体会组成一类独特的免疫治疗药物,称为抗体药物偶联物 (ADC)。ADC 协同地将单克隆抗体的特异性与化学疗法的有效细胞毒性作用相结合。有效的 ADC 能将其细胞毒性偶联物传递给在表面表达靶抗原的肿瘤细胞,同时不损害正常的健康组织。

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使用 GPNMB (E4D7P) XP® Rabbit mAb #3813(仅研究用)对石蜡包埋的人卵巢明细胞癌细胞进行免疫组织化学分析。

现已商业开发靶向 GPNMB 的 ADC glembatumumab vedotin (Glemba),用来治疗 GPNMB 过表达的 TNBC。通过可在血流中保持稳定的酶解连接物,它连接有细胞毒性的一甲基澳瑞他汀 E (MMAE)。结合表达 GPNMB 的细胞的表面后,GPNMB-ADC 复合体被内化,MMAE 连接被剪切,从而向肿瘤细胞施加 MMAE“有效负荷”。MMAE 会让微管细胞骨架变得不稳定并对其产生破坏,从而使细胞周期停滞,这与典型抗肿瘤治疗药物 vinblastine 类似,但亲和力和细胞毒性更强 (2, 3)。

在获 FDA 快速通道认定后,Glemba 很有可能作为一种新型单药治疗选择,在临床上用来治疗 GPNMB 过表达的 TNBC,TNBC 是一种没有靶向治疗的侵袭性疾病 (3)。考虑到 Glemba 有望满足 TNBC 患者未满足的重大需求,Glemba 对其他类型的实体瘤的效果目前正在评估中,例如转移性黑色素瘤和鳞状细胞肺癌。

参考文献

  1. Rose A.A. et al. (2010) Clin Cancer Res. 16(7):2147-56
  2. Wang Y. et al. (2016) Mol Pharmacol. 29(2):233-42
  3. Waight A.B. et al. (2016) PLoS One 11(8):e0160890
  4. Yardley D.A. et al. (2015). J Clin Oncol 33(14):1609-19
XP 是 Cell Signaling Technology, Inc. 的注册商标。

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

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