寻找阿尔茨海默病的 Tau 生物标记物 [第 1 部分]

痴呆症对许多人来说是不可避免的负担，它不仅在神经系统疾病中普遍存在，而且在衰老的自然过程中也普遍存在。在痴呆症的几个阶段中，阿尔茨海默病 (AD) 是一种最常见的疾病，其随着时间的推移而进展。目前没有治愈、预防或减缓 AD 进展的工具或疗法。

很少有疾病会比 AD 带来更多的忧虑和悲伤。据估计，全球有超过 4000 万人患有症状性 AD，目前可能处于症状前/无症状阶段的人数可能是这一数字的 2 到 3 倍，其中许多人患有认知缺陷并且认知迅速下降，从而导致无法说话、走路、进食，不久后因全身并发症死亡。到 2050 年，预计将有 1.3 亿人患有 AD（图 1）。

图 1. 到 2050 年，美国受阿尔茨海默氏病影响的预计人数。颜色代表老年痴呆症患者人群的年龄范围。

此外，到 2050 年，在美国，仅 Medicare 和 Medicaid 的经济负担预计就将达到 7.58 万亿美元。这种疾病不仅影响患者，还影响家庭和护理人员，如果在不久的将来未能有效改善治疗或预防性疗法，就会让健康和经济蒙受更加沉重的负担。根据《2015 年世界阿尔茨海默病报告》中的经济分析，AD 极大地影响了那些社会经济地位较低的人群，这些人根本无法应对这种疾病（图 2）。分析表明，到 2050 年，低收入和中等收入国家中三分之二的人口将受到 AD 的影响。 

图 2. 到 2050 年，按社会经济人口预测的阿尔茨海默氏症病例数。2015 年世界阿尔茨海默氏症报告。Alzheimer’s Disease International。

开发阿尔茨海默病的治疗方法

一些神经系统疾病的治疗方法已经取得了重大进展，但是，AD 疗法还很缺乏。治疗 AD 的理想方法将包括在疾病的症状前期检测合适的生物标记物（图 3），并开发出在发生认知障碍之前就能抑制或显著减慢疾病进展的疗法。因此，可靠的生物标志物的鉴定代表了阿尔茨海默氏症研究的最终“圣杯”，尽管神经退行性疾病领域取得了进步，但迄今为止，这项研究仍然遥遥无期。

图 3. 改编自 Jack CR 等人。Lancet Neurology 2013

当前的治疗方法：靶向淀粉样斑块和神经原纤维缠结来治疗阿尔茨海默病

从历史上看，阿尔茨海默病的生物学机制研究集中于与年龄有关的有毒蛋白质聚集，包括由β 淀粉样蛋白 (Aβ) 形成的淀粉样蛋白斑块和由 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结 (NTF)。这些沉积物主要影响中枢神经系统中的神经元。 但是，Aβ 和 tau 的存在也会影响其他脑细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞。 

在神经元中的表达有六种 tau 同工型，包括具有三个微管结合域的三种同工型（同工型 2、4 和 5），称为 Tau 3R；以及具有四个微管结合域的三种同工型（同工型 6、7 和 8），称为 Tau 4R。这些结构域允许 tau 稳定神经元的细胞骨架并促进突触的形成。除了这些功能特性外，tau 在正常和 AD 大脑中的各种氨基酸残基上还经历了许多翻译后修饰，主要是磷酸化。几个位点仅在 AD 大脑中被磷酸化，包括微管结合域中的氨基酸残基。后者为查明疾病早期阶段的生物标记物开辟了重要机会，并为 AD 提供了潜在的治疗方法。

寻找和验证改变疾病之疗法的努力尚未导致可批准的药物，对于如何最好地实现这一理想里程碑，存在着一个紧迫的、可以理解的争议。因此，科学家最大的任务是开发非侵入性和平价的系统和方法来检测 AD 的生物标记物，重点跟踪从疾病的早期阶段开始的患者，最好是在有家族病史的症状前/无症状的个体中进行重点追踪。掌握这些信息将为患有这种疾病的患者提供更好的治疗方法。 

一些临床前和临床研究已经成功地通过使用单克隆抗体成功靶向 Aβ，该单克隆抗体在蛋白质扩散到邻近神经元之前就将其捕获，从而阻止了病理层面的加重。这种方法的终点是通过正电子发射断层扫描 (PET) 测量大脑活动的变化。在最近的发现中，美国食品药品监督管理局批准了 Ely Lilly 的 Tauvid (flortaucipir F18)；一种可以检测 NFT 中 tau 聚集的药物，并且可以通过 PET 在 AD 患者的活脑中进行测量。这是迈向了解患者 tau 病理改变的重要一步； 但是，这是一种非常昂贵的成像技术，可用于测量有症状的和临床诊断的 AD 患者的病理性 tau。当前，它不是检测 AD 相关更改的主要实验步骤。

另一方面，在许多研究中已经证明，可以从患有 AD 的人的脑脊液或 CSF 中检测到 tau 和 Aβ 的水平，随着疾病的进展而增加，这表明这些蛋白质可以被视为 AD 的生物标志物。但是，CSF 收集是一种有侵入性且昂贵的程序，无法在 AD 患者中定期进行。 

尽管这些技术代表了一种检测患者 AD 特征的有价值的方法，但通常可以理解，用于临床前阶段筛查的非侵入性血液生物标志物对于将来的治疗至关重要，因为它们很容易在纵向研究中进行。这在 AD 临床试验的情况下尤其如此，在这种情况下，朝着早期干预的方向也存在一个问题 — 在相对较短的临床试验中可靠地识别出患有神经退行性疾病和认知能力下降的高风险的参与者。

其他资源： 

• 阅读本博客系列的第 2 部分，以了解有关开发 AD 生物标记物的更多信息。

选择参考文献：

1. Mattsson N, et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with Mild Cognitive Impairment. CSF Biomarkers and Alzheimer’s disease. 2009.
2. Tauvid approved by FDA imaging tau pathology by PET.
3. Leuzy A, Heurling K, Ashton NJ, Schöll M, Zimmer ER. In vivo Detection of Alzheimer's Disease. Yale J Biol Med。2018;91(3):291-300. doi:10.1371/journal.pone.0038284.
4. Barthélemy NR, et al. Cerebrospinal fluid phospho-tau T217outperforms T181 as a biomarkerfor the differential diagnosis of Alzheimer’s disease and PET amyloid-positive patient. Alzheimer’s research and Therapy. 2020.