疾病状态中的 BAFfling 表观遗传重塑


Curtis D 发布于 2019 年 7 月 24 日 03:10:00

人体中大量的 DNA 确实令人困惑。单个体细胞的 DNA 端对端地延伸,大约 2 米长,将普通人的所有 DNA 都伸展开来,它们可到达太阳系的尽头再绕回来!

我们的 DNA 序列中有 30 亿个碱基对,必须对它们进行读取、解码和翻译,才能对环境和体内的变化做出反应。为了组织这个过程,将 DNA 压缩成染色质:包裹在组蛋白核心八聚体周围的 DNA 形成核小体,然后可以将其进一步压缩成高级染色质纤维。一旦压缩,紧密缠绕的染色质将不再被转录,除非通过各种蛋白复合物和组蛋白修饰使其变成常染色质。这就是 ATP 依赖的染色质重塑剂发挥作用的地方。

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ATP 依赖的重塑剂依靠 ATP 水解来取代核小体,从而允许转录因子的进入。尽管多种蛋白质复合物具有此功能,但最近的研究表明,在一组称为 BAF(Brahma 相关因子)的蛋白质中,癌症中突变的发生率特别高。多年来,研究人员一直在研究 BAF 复合物,但是随着–组学技术和大数据的出现,这些染色质重塑剂在癌症和疾病中的关键作用才刚刚被阐明。实际上,已显示出近四分之一的人类癌症中 BAF 复合物成员具有突变 (1)。

但是,为什么 BAF 中的突变在肿瘤中如此普遍?这个问题的答案与复合物本身一样复杂。我们知道,许多 BAF 蛋白各自起着抑癌因子作用,它们的突变会导致侵略性癌症类型,如横纹肌瘤(无 BAF47 表达)和卵巢透明细胞癌(无 ARID1A 表达)(2, 3)。横纹肌瘤的突变负荷特别低,BAF47 是少数突变的基因之一。 

在其他情况下,BAF 复合体成员已被证明是癌症的驱动因素。滑膜肉瘤是一种罕见的肿瘤类型,由 BAF 成员 SS18 的 N 端与 SSX1、2 和 4 蛋白的 C 端的致癌融合驱动。当掺入 BAF 中时,SS18/SSX 癌蛋白可将野生型 BAF47 逐出,并有效地将复合物劫持到基因组的不同部分,从而表达致癌因子,例如 Sox2 (4,5)。BAF 复合物的这种致癌劫持也已在含有 TMPRSS2-ERG 融合的前列腺癌中得到证实 (6)。

要真正了解这些不同的亚基如何促进肿瘤发生,我们必须了解 BAF 复合体的微妙机制。直到最近,人们对 BAF 复合体的形成方式甚至所有成员的身份知之甚少。事实证明,有超过 25 个不同的亚基,其中许多是互斥的同系物,包括 3 个不同的复合物。每个复合物通过将 BAF60 同系物添加到 BAF155/170 同源或异源二聚体而开始形成。从那里开始,可变的亚基被掺入形成经典的 (BAF)、非经典的 (ncBAF) 或包含 BAF180/PBRM1 的 BAF (PBAF) 复合物。每个复合物在基因组中占据不同的空间,表明它们都具有独特的功能。 

除了三种主要复合物外,还存在组织和细胞类型特异性的 BAF 复合物。随着神经前体细胞进入有丝分裂后神经元,亚基被交换形成神经特异性 BAF 复合物 (nBAF) (7)。nBAF 在正常的脑功能中起关键作用,各种成员的突变会导致发育异常,例如 Coffin-Siris 综合征 (8-10)。胚胎干细胞还具有称为 esBAF 的 BAF 特定变体,这对于自我更新和多能性至关重要 (11, 12)。   

在先前无法治愈的肿瘤类型中,了解 BAF 复合物的基本生物学特性产生了激动人心的发现。例如,由发现独特的 ncBAF 成员 BRD9 推动的研究表明它是横纹肌瘤和滑膜肉瘤中的关键脆弱点 (13, 14)。       

的确,对合成毁坏性的探索正迅速成为 BAF 研究的关注领域。肿瘤似乎需要相互排斥的同系物的一种功能成分,包括 Brg1/BRM 和 ARID1A/B (15,16)。在 BAF 突变肿瘤中,还依赖于其他非 BAF 相关蛋白,例如 PRC2 成员 Ezh2 (17)。随着 Ezh2 和 BET 抑制剂的广泛供应,寻找对抗 BAF 突变型癌症的联合疗法似乎充满了机遇。

虽然您细胞中的大量 DNA 确实是令人难困惑的,但最近的一连串研究为我们的细胞如何管理它提供了一些背景知识,同时也增进了我们对疾病状态和治疗策略的理解。

研究相关途径

参考文献:

  1. 23644491
  2. 9671307
  3. 20826764
  4. 23540691
  5. 29861296
  6. 30078722
  7. 17640523
  8. 28824374
  9. 22426308
  10. 22426309
  11. 19279218
  12. 19279220
  13. 30397315
  14. 31015438
  15. 24520176
  16. 24562383
  17. 26552009

 

仅供研究使用。不得用于诊断流程。

主题: 表观遗传学

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